中美揭示溶酶体功能在调控细胞静息状态深度等情形中的作用

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2019年10月21日,北京大学生物医学前沿创新中心(BIOPIC)、生命科类学院白凡课题组与美国亚利桑那大学姚广课题组战略企业合作在PNAS上发表题为“Graded regulation of cellularquiescence depth between proliferation and senescence by a lysosomal dimmerswitch” 的研究论文,首次揭示了溶酶体功能在调控真核细胞静息情況深度(quiescence depth)中扮演“调节开关”的重要角色,同去也阐释了细胞静息情況加深与衰老过程分子机制上的一致性。该研究成果对于理解组织稳态、修复和再生以及机体衰老等重要生理学过程具有重要意义。

为了探究以上问题图片,作者团队首先利用“血清饥饿”培养的土妙招 (0到16天)在体外诱导大鼠胚胎成纤维细胞(REF)由浅及深地达到不同深度的静息情況,并对不同深度静息情況下的细胞进行转录组测序。通过整合和分析转录组数据,作者发现在静息情況由浅及深的过程中细胞基因表达主要呈现出9种主要的模式。有点儿是随着静息深度的逐步加深,有两簇基因的表达量呈现逐步上升的模式。通过功能富集分析,作者发现这两簇基因都显著地富集到了溶酶体(lysosome)相关的通路上。哪些地方地方溶酶体相关的基因,包括编码溶酶体相关的酶、激活蛋白、膜蛋白和离子通道蛋白的基因都随着细胞静息情況加深表达量逐步上升。同去,作者发现随着细胞静息情況变加深,细胞内溶酶体数量也随之增加。

图1,细胞的静息情況发生不同的深度

溶酶体基因表达和数量的上升让作者猜想溶酶体的整体功能也会随之上升。然而通过对能表征溶酶体功能的自噬流(autophagy flux)进行检测,作者意外地发现随着细胞静息情況加深,溶酶体功能不仅这麼增强反而逐渐降低。由此也引出了五个 多多关键问题图片:1)溶酶体基因表达和数量的上升与溶酶体功能到底哪些地方地方样的关系?2)与否 肯能溶酶体功能的降低引起了细胞静息情況的加深?针对第五个 多多问题图片,作者通过研究静息加深过程中溶酶体的生成和降解,发现随静息加深溶酶体自身降解减缓,原因分析分析分析破损的溶酶体数量上升而功能下降;被委托人面,溶酶体基因表达的持续上调有有助于于溶酶体生成,进而主次地补偿了溶酶体功能的降低。针对第五个问题图片,作者利用抑制剂抑制细胞内溶酶体功能,由此发现细胞进入了更深的静息情況,甚至不可逆的细胞衰老态。被委托人面,作者利用外源表达转录因子Mitf的土妙招 增强了细胞内溶酶体的功能,结果发现细胞的静息深度变浅。进一步研究作者发现,溶酶体功能的升高能降低细胞内活性氧自由基(ROS)的浓度除理静息情況加深。反之,溶酶体功能的降低使得细胞内ROS浓度上升进而原因分析分析分析静息情況加深。

图2,溶酶体功能在调控细胞静息情況深度中的作用

综合以上结果,作者阐明了溶酶体功能是控制细胞静息情況深度重要“调节开关”,而该“开关”的工作原理是通过调节细胞内ROS的浓度。最后,作者利用线性回归模型对转录组数据进行进一步挖掘,成功解蒸发掉并能表征细胞静息深度的一组形态基因。作者发现这组基因不仅能准确表征体内、体外细胞静息情況的深度,还能准确地预测和区分细胞衰老情況及体内多种组织的老化多多线程 。某些结果反映了细胞深度静息情況与细胞及组织老化具有同去的分子基础,而静息情況加深是衰老过程潜在的过渡情況。

图3,表征细胞静息情況的形态基因能准确预测和区分细胞衰老情況及体内多种组织的老化多多线程

据悉,北京大学白凡研究员和亚利桑那大学姚广教授为该研究论文的通讯作者。姚广课题组博士生Kotaro Fujimaki以及白凡课题组博士后李若岩为本文的同去第一作者。白凡课题组博士生陈姮玉,匹兹堡大学邢建华教授以及亚利桑那大学张灏教授也参与该研究的主次工作。

研究背景

正常生理情況下,机体内的大主次细胞有的是进入活跃细胞周期,而发生休眠的情況。其中,需要被生长信号刺激逆转的休眠情況被称为细胞静息,而与之形成对比的是不可逆的细胞衰老情況(senescence)。细胞静息对于机体多种生理过程至关重要,类似于于,干细胞稳态维持和组织的修复。被委托人面,细胞静息情況的紊乱会原因分析分析分析诸如癌症和衰老等严重病变过程的发生。正如人的睡眠程度有深有浅那样,长期以来的研究表明细胞静息也有的是五个 多多均一的情況,可是具有不同等级的静息深度,具体可表现为细胞在接受到生长信号刺激后重新进入增殖情況(proliferation)的难易程度(类似于于,发生静息深度更深的细胞进入增殖情況所需要的生长信号浓度更高、诱导时间更长)。尽管以往研究对于细胞静息深度有初步的认识,然而对于调控细胞静息情況深度的分子机制以及静息和衰老过程之间的联系还总爱不清楚。